.
 

מבוא למערכת הקנבינואידים האנדוגנית

תַקצִיר

מערכת האנדוקנבינואידים (ECS) היא מערכת נוירו-מוודית רחבה הממלאת תפקידים חשובים בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית (CNS), בפלסטיות הסינפטית ובתגובה לעלבונות אנדוגניים וסביבתיים. ה- ECS מורכב מקולטנים קנבינואידים, קנבינואידים אנדוגניים (אנדוקנבינואידים), והאנזימים האחראים על סינתזה והשפלה של האנדוקנבינואידים. הקולטן הקנבינואיד השכיח ביותר הוא קולטני הקנבינואידים CB1, אולם קולטני קנבינואידים CB2, ערוצי פוטנציאל קולטן חולף (TRP), וקולטנים המופעלים על ידי התפשטות פרוקסיזום (PPAR) מעורבים גם הם על ידי כמה קנבינואידים. קנבינואידים אקסוגניים, כגון טטרה-הידרוקאנבינול, מייצרים את השפעותיהם הביולוגיות באמצעות האינטראקציות שלהם עם קולטני קנבינואידים. גליצרול 2-ארכידוניל (2-AG) ואתנולמיד ארכידונויל (אנאנדמיד) הם הקנבינואידים האנדוגניים שנחקרו בצורה הטובה ביותר. למרות הדמיון במבנה הכימי, 2-AG ו- anandamide מסונתזים ומושפלים על ידי מסלולים אנזימטיים מובחנים, אשר מקנים תפקידים פיזיולוגיים ופתופיזיולוגיים שונים במהותם לשני האנדוקנבינואידים הללו. בגלל השימוש החברתי הנפוץ בקנביס ומעורבותם של אנדוקנבינואידים במספר רב של תהליכים ביולוגיים, נלמד רבות על התפקידים הפיזיולוגיים והפתופיזיולוגיים של ה- ECS. סקירה זו תספק מבוא ל- ECS תוך שימת דגש על תפקידו בפלסטיות הסינפטית ואופן הפרעת ה- ECS בסכיזופרניה.



מבוא

מערכת האנדוקנבינואידים (ECS) התפתחה כמערכת נוירומודולטורית חשובה בעשרים וחמש השנים האחרונות. רלוונטיות לנושא גיליון מיוחד זה של פסיכיאטריה ביולוגית, הפרעות ב- ECS מעורבות במספר הפרעות פסיכיאטריות, כולל סכיזופרניה. ה- ECS מורכב מקנבינואידים אנדוגניים (אנדוקנבינואידים), מקולטני קנבינואידים ומהאנזימים האחראים על סינתזה והשפלה של אנדוקנבינואידים (איור 1). כל אחד ממרכיבים אלה יוצג בפרק זה, תוך שימת דגש על מעורבותם הפוטנציאלית בפסיכוזה.



 

איור 1

סקירה כללית של לוקליזציה של רכיבי מערכת אנדוקנבינואידים בסינפסה

סכמטי של מסוף מעכב ומסעיר המסתנכרן אל הפיר הדנדריטי של נוירון ראשי בקליפת המוח. קיצורים: ABHD6, הידרולאז 6 המכיל תחום אלפא / בטא; CB1, CB1 קולטן קנבינואידים; CCK, כולציסטוקינין; COX-2, cyclooxygenase-2; DAGLα, דיאצילגליצרול ליפאז α; M1, M1 קולטן מוסקריני; MAGL, ליפאז מונואצילגליצרול; mGluR5, קולטן גלוטמט מטאבוטרופי 5; NAPE-PLD, N-arrachidonoyl phosphatidyl ethanolamine מעדיף פוספוליפאז D; PLCβ, פוספוליפאז C β. המספר המוגבר של קולטני CB1 במסוף CCK / GABA מייצג את הצפיפות הגבוהה יותר של קולטני CB1 שנמצאים במסופי האקסון הללו.



 

קנבינואידים אנדוגניים הם ליפידים אנדוגניים העוסקים בקולטנים לקנבינואידים (ראה להלן), ומשפיעים על התנהגות באופן המשחזר לפחות חלקית את ההשפעות המופקות על ידי המרכיבים הפסיכואקטיביים של הקנביס, בעיקר Δ-9-THC ((-) - טרנס-Δ9- tetrahydrocannabinol; THC). האנדוקנבינואידים שהתגלו והמאופיינים לראשונה הם אנאנדמיד (ארכידונויל אתנולאמיד) וגליצרול 2-ארכידוניל (2-AG). מאפיין חשוב באנדוקנבינואידים אלה הוא שמבשריהם נמצאים בקרומי השומנים בדם. על פי דרישה (בדרך כלל על ידי הפעלה של קולטנים מסוימים המצמידים חלבון G או על ידי דפולריזציה), האנדוקנבינואידים משוחררים באחד או שניים צעדים אנזימטיים מהירים ומשתחררים לחלל החוץ תאי. זה מנוגד לנוירוטרנסמיטרים קלאסיים שמסונתזים מבעוד מועד ומאוחסנים בשלפוחיות סינפטיות. היעילות הפנימית של הקנבינואידים האנדוגניים משתנה - 2-AG הוא אגוניסט בעל יעילות גבוהה הן לקולטני CB1 והן ל- CB2, אולם אנאנדמיד הוא אגוניסט בעל יעילות נמוכה בקולטנים CB1 ואגוניסט יעילות נמוך מאוד בקולטני CB2 (1, 2). לפיכך, במערכות עם ביטוי קולטן נמוך או כאשר קולטנים מתחברים חלש למסלולי איתות, אנאנדמיד יכול לעכב את ההשפעות של אגוניסטים יעילים יותר (3). חומרים אנדוגניים נוספים (למשל וירודהמין ו 2-ארכידונויל אתר גליצרול (4)) עשויים להרחיב את רפרטואר האנדוקנבינואידים, אולם הביולוגיה של תרכובות אלה אינה מפותחת כמו הביולוגיה של אנאנדמיד ו- 2-AG, כך שהם לא יהיו נשקל עוד בסקירה זו. פרק זה יציג את מרכיבי המערכת האנדוקנבינואידית וידון בתפקידם במוונון ההעברה הסינפטית. בפרקים 6 ו -8 ישקול את התפקודים הנרחבים של קנבינואידים בהתפתחות עצבית וכיצד הפרעה של פונקציות אלה עשויה להגביר את הסיכון של האדם לפתח הפרעה פסיכיאטרית.



קולטנים לקנבינואידים

ההשפעות של אנדוקנבינואידים מתווכות בעיקר על ידי קולטני קנבינואידים CB1 ו- CB2 (4), כאשר קולטנים אחרים (כגון PPAR ו- Transpent Receptor Potential (TRP)) (ראו להלן) מתווכים גם כמה פעולות אנדוקנבינואידים, במיוחד של האצילאתנולמידים. כפי שנדון בפירוט רב יותר בפרק 12, פולימורפיזמים של קולטני קנבינואידים וגנים של מערכת אנדוקנבינואידים קשורים באופן משתנה לסכיזופרניה (5-8) ואולי לתגובה לתרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות (9). שני קולטני הקנבינואידים CB1 וגם CB2 הם קולטנים מצמידים לחלבון G (GPCR), המתאחדים בעיקר לחלבוני G של הכיתות Gi ו- Go (4). ככאלה, הפעלתם מעכבת מחזורי אדניליל ותעלות סידן תלויות מתח מסוימות ומפעילה מספר קינאזות של MAP ותיקון אשלגן פנימי, עם שונות מסוימת בהתאם לסוג התא המסוים (4). לפיכך, הפעלת קולטני CB1 או CB2 מביאה לתוצאות מגוונות על הפיזיולוגיה התאית, כולל תפקוד סינפטי, שעתוק גנים, תנועתיות תאים וכו '(4).


קולטני CB1 נמצאים בשפע במערכת העצבים המרכזית (CNS), במיוחד בקליפת המוח, גרעיני הבסיס, ההיפוקמפוס והמוח הקטן (10). מרבית הקולטנים CB1 נמצאים על מסופי האקסון וקטעי האקסון לפני הטרמינל, תוך חסכון באזור הפעיל (11) (איור 1). קולטני CB1 בקליפת המוח וההיפוקמפוס מועשרים במיוחד על פנימונים חיוביים של כולציסטוקינין (CCK) (אינטרנורונים ספיגים נמוכים) (12-14), ובאים לידי ביטוי נרחב ברמות נמוכות יותר (אך עדיין חשובות תפקודית) בנוירונים גלוטמטרגיים (15). קולטני CB1 נפוצים מאוד בתאי עצב קוצניים בינוניים בסטריאטום הגבי ובגחון (16-18). הביטוי גבוה במיוחד באקסונים של המסלול הישיר כשהם נכנסים לגלובוס פלידוס בכיוון לכיוון ה- substantia nigra (19). קולטני המוח הקטן CB1 נמצאים בסיבים מקבילים ומטפסים, כמו גם בתאי סל (20, 21). בעוד ש- CB1 זוהה בתאי עצב רבים, דווח על מספר ביטויים רלוונטיים מבחינה תפקודית של CB1 ביסודות גליה (22-24).


קולטני CB2 באים לידי ביטוי ברמות נמוכות בהרבה ב- CNS בהשוואה ל- CB1. קולטן זה קיים בעיקר במיקרוגלייה ובאלמנטים בכלי הדם (25, 26). עם זאת, נראה כי CB2 מתבטא על ידי כמה נוירונים, במיוחד בתנאים פתולוגיים מסוימים (למשל, פגיעה עצבית) (27, 28), וראה (29) לדיון בסייגים בנושא בחינת CB2 במוח. עדויות מצטברות של מודלים גנטיים ובעלי חיים מצביעות על קשר בין קולטני CB2 לבין סיכון מוגבר לסכיזופרניה (5, 30-32), אולם אם הדבר נובע מ- CB2 עצבי, CB2 מיקרו-גלילי או תפקיד נוירו-התפתחותי של CB2 נותרה שאלה לא ידועה, אך חשובה. . מאפיין מעניין במיוחד של קולטני CB2 הוא שהם נראים מאוד הנגרמים, כאשר הביטוי ב- CB2 גדל עד פי 100 בעקבות פגיעה ברקמות או במהלך דלקת (33). נותר לקבוע האם עליות שנצפו ב- CNS CB2 נובעות מהגברת הביטוי של CB2 על תאים הפנימיים למערכת העצבים המרכזית, או שהיא תוצאה של נדידה (למשל מונוציטים המבטאים CB2) של תאי חיסון היקפיים למערכת העצבים המרכזית.


ערוצי TRP, במיוחד TRPV1, מופעלים על ידי anandamide בתנאים מסוימים (34). התפקידים היחסיים של קולטני קנבינואידים וערוצי TRP בפעולות של אנאנדמיד נראים משתנים. אנאנדמיד מפעיל גם PPARalpha וגמא, עם השפעות משמעותיות על תעתיק גנים (35, 36). חשוב לזכור כי הגדלת אנאנדמיד על ידי הפחתת השפלה על ידי עיכוב של חומצת שומן אמינוהידראלאז (FAAH) מעלה גם את רמות ה- N-acylamides האחרות, שיכולות לווסת PPARα (37, 38).


סינתזה אנדוקנבינואידית

למרות אנאנדמיד ו- 2-AG המכילים שניהם חומצה ארכידונית, דרכי הסינתזה וההשפלה שלהם in vivo הם כמעט מובחנים לחלוטין ומתווכים על ידי אנזימים שונים (39). נראה שרוב האננדמיד מיוצר מ- N-arrachidonoyl phosphatidyl ethanol (NAPE), בעוד ש- 2-AG מיוצר מ- phospholipids המכיל 2-ארכידוניאל, בעיקר ארכידוניל המכיל פוספטידיל אינוזיטול ביס-פוספט (PIP2) (איור 2). שיקול חשוב בביולוגיה של 2-AG הוא שבנוסף לשמש ליגנד אנדוגני עבור קולטני קנבינואידים, 2-AG הוא חומר ביניים מטבולי חשוב בסינתזת השומנים ומשמש גם כמקור עיקרי לחומצה ארכידונית בסינתזת פרוסטגלנדין (40) . לפיכך, למניפולציה של ייצור 2-AG והשפלה יכולות להיות השפעות רחבות היקף עצמאיות ל- ECS. לדוגמה, 2-AG במוח, בכבד ובריאה, אך לא במעיים, בלב, בכליות או בטחול, הוא המקור העיקרי לחומצה ארכידונית המשמשת לסינתזת פרוסטגלנדין (40). השלכה שנייה היא שמדידת רמות הרקמה בתפזורת של 2-AG היא מדד עקיף של 2-AG "פעיל סינפטי" או "אינטרסטיציאלי", הרלוונטי ביותר לאיתות קולטן קנבינואיד ועשוי להימדד בצורה מדויקת יותר על ידי מיקרודיאליזה ( 41).



 



איור 2

מסלולים סינתטיים ופירוקטיביים פוטנציאליים עבור אנאנדמיד ו- 2-AG

א. מסלולים סינתטיים ראשוניים לאננדמיד. ב. מסלולי השפלה ראשוניים עבור אננדמיד. ג. מסלולים סינתטיים ראשוניים עבור 2-AG. ד. מסלולי השפלה ראשוניים עבור 2-AG. מוצגים רק מסלולים עיקריים. פרטים מקיפים יותר ניתן למצוא בביקורות האחרונות (131–133). ראשי תיבות: AA, חומצה ארכידונית; ABHD4, הידרולאז 4 המכיל תחום אלפא / בטא; ABHD6, הידרולאז 6 המכיל תחום אלפא / בטא; ABHD12, הידרולאז 12 המכיל תחום אלפא / בטא; COX-2, cyclooxygenase-2; DAG, diacylglycerol; DAGL, דיאזילגליצרול ליפאז; FAAH, חומצת שומן אמינוהידרולאז; GDE-1, גליצרופוספודיאסטרז GDE-1; IP3, טריז פוספט אינוזיטול; LPA, חומצה ליזו-פוספטידית; lyso-PLC, lyso-phospholipid עדיף פוספוליפאז C; MAGL, ליפאז מונואציל גליצרול; NAAA, N-acyl ethanolamine amino hydrolase; NAPE-PLD, N-arrachidonoyl phosphatidyl אתנול עדיף פוספוליפאז D; PIP2, פוספטידיל אינוזיטול ביס פוספט; Pi, PO4; PLA2, פוספוליפאז A2; PLC, פוספוליפאז C;

 

הוצע כי סינתזה של אננדמיד תתרחש במספר מסלולים (איור 2 א), ככל הנראה זה משתנה בין אזורי המוח ונתיבים שונים עשויים להיות מועדפים לתהליכים פיזיולוגיים ופתופיזיולוגיים מובהקים. מספר קבוצות מצאו שינויים ברמות של אננדמיד ואצילאמידים קשורים אצל אנשים סכיזופרניים (42-44) ועל כך נדון בפירוט רב יותר בפרק 14. מעניין כי גירוי קולטן הדופמין דמוי D2 מגביר את רמות האנדאנדמיד בסטריאטום ונגדי קולטן CB1 מדכאים התנועה המוגברת הנראית עם אגוניסט קולטן דמוי D2 (45). לפיכך, בירור מסלולים סינתטיים של אנאנדמיד עשוי להיות חשוב להבנת האטיולוגיה של סכיזופרניה. הוצעו ארבעה מסלולים לסינתזת אנאנדמיד: NAPE-PLD (46), NAPE-phospholipase C (PLC) ואחריו phosphatase (47), הידרוליזה כפולה של קבוצות האציל על ידי phospholipase B, ABHD4, ואחריו הידרוליזה על ידי GDE1 (48 ), והידרוליזה של קבוצת אציל אחת, ואחריה שחרור אנאנדמיד על ידי פעולה של ליזו-NAPE-PLD (49) (איור 2 א). הידרוליזה של NAPE באמצעות פוספוליפאז D ספציפי ל- NAPE הייתה הדרך הראשונה שזוהתה לסינתזה של אננדמיד מתאים (50). NAPE-PLD מגורה בסידן של יונקים שוכפל ואופיין (51). למחיקה גנטית של NAPE-PLD יש השפעות משתנות על רמות אנאנדמיד (47, 52, 53) והתפלגות NAPE-PLD חופפת באופן חלקי רק עם התפלגות הקולטן CB1. המסלול הבא שהובן הכי טוב של סינתזת אנאנדמיד הוא מחשוף של הקשר הפוספודיאסטר של NAPE על ידי פוספוליפאז C (PLC) סלקטיבי של NAPE ואחריו דה-זרחון של הפוספו-אננדמיד שנוצר (47) לשחרור אננדמיד. מסלול זה נחקר בצורה היסודית ביותר בתאי החיסון; אולם זה עשוי להיות קיים גם במוח (47). שני המסלולים הסינתטיים שנותרו הותארו במערכות ביטוי, אך נותר להבהיר את תפקידיהם בייצור אננדמיד CNS (49).


המסלולים הסינתטיים עבור 2-AG פשוטים יותר מאלה של אנאנדמיד (איור 2 ג). נראה כי רוב ה- 2-AG נוצר על ידי הידרוליזה רציפה של PIP2 המכיל ארכידונויל (לעיתים קרובות 1-סטארואיל-2-ארכידוניל-סני-גליצרול (54, 55)) על ידי PLCβ ואחריו הידרוליזה של הדיאצילגליצרול שנוצר על ידי דיאצילגליצרול ליפאז. (DAGL) (56). המסלול הראשון יעבור בעקבות גירוי של קולטנים המפעילים PLC (למשל, קולטנים כגון קבוצת I גלוטמט מטבוטרופי, M1 או M3 מוסקריני, אורקסין A וכו ') יובילו לעיתים קרובות לייצור של 2-AG. נמצאו שני איזופורמים של DAGL, DAGLα ו- DAGLβ (57). בהתבסס על נתוני עכברים בנוקאאוט, נראה כי DAGLα הוא האיזופורם האחראי על מרבית ייצור ה- 2-AG התורם לפלסטיות סינפטית במערכת העצבים המרכזית למבוגרים (58, 59). מחקרים אנטומיים מציבים קולטנים כגון mGluR5 ו- DAGLα בקרבה זה לזה בקוצים דנדריטים, המיועדים לקולטני CB1 פרה-סינפטיים (60–62). בעוד ש- DAGLα נראה ליפאז הדומיננטי של 2-AG בייצור CNS למבוגרים, DAGLβ עשוי לתרום ל- 2-AG סינפטי בתנאים מסוימים (63) וממלא תפקיד חשוב ביצירת 2-AG במהלך תגובות חיסוניות (64). מסלול משני לסינתזת 2-AG יכול להיות מחשוף של מבשר הפוספטידיל אינוזיטול על ידי פוספוליפאז A, ואחריו הידרוליזה של הקשר אסתר פוספט על ידי ליזו פוספוליפאז C, אולם נותר לקבוע את החשיבות של מסלול זה במוח.


השפלה אנדוקנבינואידית

השפלה של אנאנדמיד במערכת העצבים המרכזית היא בעיקר על ידי האנזים חומצת שומן אמינו הידרולאז (FAAH) (איור 2 ב) (65). כשמו כן הוא, FAAH משפיל אמידים של חומצות שומן מרובות, כולל פלמיטויל ואתנולמיד אולואיל. יש לכך השלכות ניסיוניות וטיפוליות חשובות שכן עיכוב של FAAH מגביר את רמות האתנולמידים הללו, שיש להם פעולות נרחבות ללא תלות בקולטנים קנבינואידים למשל, (34, 38). מסלול שני להידרדרות אנאנדמיד הוא באמצעות חמצון על ידי cyclooxygenase-2 (COX-2), ליצירת פרוסטמידים (איור 2 ב) (66). לתרכובות אלו יש פעולות ביולוגיות מובהקות שאינן תלויות בקולטנים לקנבינואידים, יש להן פרמקולוגיה ייחודית משלהן ויש להן תפקיד משמעותי כטיפול ליתר לחץ דם תוך עיני (66, 67). ההבדלים במבנה בין חומצה ארכידונית לאננדמיד מספיקים בכדי לאפשר התפתחות של מעכבי COX-2 המעכבים חמצון אנאנדמיד מבלי להשפיע על היווצרות הפרוסטגלנדין (68). יתר על כן, COX-2 הוא בררני באופן סביר לאננדמיד על פני אתנולמידים אחרים של אצטיל, ולכן העיכוב שלו מציע דרך סלקטיבית יותר להגדיל את אננדמיד בהשוואה לעיכוב של FAAH (69). מסלול אפשרי שלישי של השפלה של אנאנדמיד הוא באמצעות N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase (NAAA) (איור 2 ב) (70). עיכוב של FAAH עשוי להרחיק את חילוף החומרים של אנאנדמיד לאחד המסלולים האלטרנטיביים הללו, ולשנות את תפקודי התאים שעשויים להיות בלתי תלויים במעורבות קולטן קנבינואיד.


השפלה של 2-AG נובעת בעיקר משלושה אנזימים הידרוליטים, ליפאז מונואצילגליצרול (MGL) והידרליזות 6 ו -12 של אלפא / בטא (ABHD6 ו -12) (איור 2 ד) (71). בנוסף, ניתן לחמצן את 2-AG על ידי COX-2 (69), ולעבור הידרוליזה בתנאים מסוימים על ידי FAAH. לשלושת האנזימים הראשונים לוקליזציות תת-תאיות שונות, שמגדירות ככל הנראה השפלה של 2-AG בתאים תאיים שונים. MGL נפוצה ובמערכת העצבים הבוגרת ממוקמת בעיקר במסופים סינפטיים (72). נראה כי זה מהווה את רוב ההידרוליזה 2-AG בסקר רחב של פעילות הידרוליטית במוח 2-AG (71). תוצאה אחת של עיכוב MGL היא איתות מוגבר של 2-AG בקולטני CB1 CNS למשל. (73–76), עם זאת, זה גם מפחית רמות זמינות של חומצה ארכידונית, הנדרשת לסינתזת פרוסטגלנדין. לאחר מכן, תהליכי דלקת בתיווך פרוסטגלנדין מופחתים על ידי עיכוב MGL (40). בניגוד ללוקליזציה הקדם סינפטית של MGL (17, 18), ABHD6 ממוקד בעיקר לדנדריטים וקוצים דנדריטים של נוירונים מעוררים בקליפת המוח (77). עיכוב של ABHD6 מגביר גם את איתות 2-AG דרך קולטני CB1 במערכת העצבים המרכזית (77, 78). ל- ABHD6 יש פונקציות משמעותיות גם מחוץ למערכת העצבים המרכזית, למשל (79, 80), אשר יסבכו את היישום של טיפולים מבוססי ABHD6 על הפרעות במערכת העצבים המרכזית. ABHD12 הוא האנזים ההידרוליטי העיקרי האחר המוצע להיות מעורב בהידרוליזה של 2-AG במוח. בעוד שתפקידה בחילוף החומרים של 2-AG in vivo אינו מבוסס היטב, הוא ממלא תפקיד משמעותי בהשפלת הליזו-פוספטידיל-סרינות הארוכות (81). באופן מרתק, בבני אדם אובדן מוטציות של תפקוד ABHD12 קשור לתסמונת ה- PHARC הנוירודגנרטיבית (82) ולרמות מוגברות של ליזופוספטידיל סרין בשרשרת ארוכה (83). חילוף החומרים של COX-2 של 2-AG (איור 2D) במערכת העצבים המרכזית הוא ניכר, כפי שמעידים איתות מוגבר של 2-AG דרך קולטני CB1 ואחריו עיכוב של COX-2 (84, 85). מעניין כי מטבוליט חמצוני מרכזי של אסתר 2-AG, PGE2- גליצרול (PGE2-GE), מחזק את ההעברה הסינפטית, משפר את הפלסטיות הסינפטית ומייצר היפר-אלזיה (86-88). מכיוון ש- 2-AG הפועל באמצעות קולטני CB1 מדכא בדרך כלל העברה סינפטית וריגוש עצבי (ראה להלן) ו- PGE2-GE מסעיר, לשינויים ברמות COX-2 או בפעילות עשויות להיות השפעות עמוקות על פעילות רשת CNS.


אנדוקנבינואידים כשליחים סינפטיים מדרדר

הלוקליזציה הקדם-סינפטית של קולטני CB1 ויכולתם לעכב העברה סינפטית, יחד עם לוקליזציה פוסט-סינפטית של כמה אנזימים מסנתזים אנדוקנבינואידים, והתצפית כי פעילות פוסט-סינפטית (ספציפית, עלייה בסידן תוך-תאי והפעלת Gq / 11 מקושר לחלבון G קולטנים) מגדילים את ייצור האנדוקנבינואידים, ומציעים שאנדוקנבינואידים, במיוחד 2-AG, עשויים להיות שליח רטרוגרדי. השערה זו נתמכת בראיות ניסיוניות ניכרות (נבדקה על ידי, (89)). תוארו שלוש צורות בסיסיות על פלסטיות סינפטית בתיווך אנדוקנבינואידים הכוללת אנדוקנבינואידים כשליחים מדרדרים (איור 3). אלה הם: (1) דיכוי המושרה על ידי דפולריזציה של עיכוב (DSI) / דיכוי המושרה על ידי דפולריזציה של עירור (DSE), (2) דיכוי עיכוב של מטא-בוטרופיה (MSI) / דיכוי של עירור המושרה על ידי מטבוטרופי (MSE) (גם ידוע כדיכוי מעורר סינפטית של עיכוב / עירור (SSE / SSI) (21) או דיכאון לטווח קצר בתיווך אנדוקנבינואידים.



 


איור 3

צורות של פלסטיות סינפטית בתיווך אנדוקנבינואידים וויסות אנטיונומי של תאי התרגשות של אנדוקנבינואידים.

א דיכוי המושרה על ידי דפולריזציה של עירור / עיכוב. B. דיכוי המושרה מטאוטרופית של עירור / עיכוב. ג. דיכאון הומוסינפטי והטרוסינפטי לטווח ארוך. ד. עיכוב עצמי איטי.


 

DSI / DSE

דיכוי המושרה על ידי דפולריזציה של עיכוב (או עירור) (איור 3 א) נמצא בתאי עצב רבים. DSI הוא דיכוי חולף של קלט מעכב על נוירון בעקבות ההפעלה החזקה (פוטנציאל פעולה חוזר או דפולריזציה צעד) שנמשכת כמה עשרות שניות (90, 91). DSE היא בדיוק אותה תופעה, למעט תשומות מעוררות מושפעות (92). בשנת 2001 שלוש קבוצות פרסמו את הממצא כי אנדוקנבינואידים הם ככל הנראה השליח הרטרוגרדי של DSI ו- DSE בהיפוקמפוס ובמוח הקטן (92–94). ממצא כללי הוא שסינפסות מעכבות רגישות יותר לדיכוי המושרה על ידי דפולריזציה של העברה סינפטית מאשר סינפסות מעוררות (95). עבודה רבה בשנים שלאחר מכן חקרה מנגנונים והרחיבה את התוצאות הללו לנוירונים ואזורי מוח רבים אחרים, דבר המצביע על כך שאנדוקנבינואידים (ככל הנראה, 2-AG) הם תורמים משמעותיים לפלסטיות הסינפטית לטווח הקצר שנבדקו על ידי (89, 96, 97). .


מעניין כי הפעלה טונית של קולטני CB1 על ידי אנדוקנבינואידים ניכרת בכמה סינפסות מעכבות (98, 99), אשר עשויות להיות להשלכות תפקודיות חשובות כאשר סינפסות אלו נחשפות ל- THC. בעוד ש- DSE / DSI נידונים בעיקר במונחים של עיכוב של שחרור גלוטמט או GABA, חשוב לזכור שהפעלת קולטני CB1 יכולה גם לעכב שחרור פפטידים, כגון CCK שנמצא לעתים קרובות במסופים חיוביים לקולטני CB1 (100)


MSI / MSE

דיכוי המושרה על ידי מטאוטרופיקה של עיכוב (או עירור) (איור 3 ב ') הוא צורה דומה בכל מקום של פלסטיות סינפטית קצרת טווח בתיווך אנדוקנבינואידים. זה קורה בעקבות התקשרות של GPCR פוסט סינפטי GQ / 11 והפעלה של Cβ פוספוליפאז. הדיאצילגליצרול המיוצר על ידי הפוספוליפאז C מואלק לאחר מכן על ידי ליפאז דיאציל גליצרול כדי להניב 2-AG, המפוזר באופן presynaptically להפעלת קולטני CB1 ולדיכוי העברה סינפטית. MSI ו- MSE נוצרים על ידי מספר רב של GPCR של Gq / 11, כולל mGluR1, mGluR5, M1, M3, orexinA, CCKA ו- α1 קולטנים אדרנרגיים, בין היתר (89). רגישות הסידן של PLCβ1 (101) מביאה לאינטראקציה סינרגיסטית בין דיכוי של עיכוב / עירור המושרה על ידי דפולריזציה למטא-בוטרופית. לפיכך, שתי צורות אלה של פלסטיות סינפטית מדרדר יכולות לשמש גלאי צירוף מקרים של איתות מקושר Gq / 11 ודפולריזציה פוסט סינפטית או זרם סידן (102, 103).


LTD

דיכאון לטווח ארוך (LTD) הוא צורה בכל מקום של עיכוב לאורך זמן של כוח סינפטי והוא נגרם על ידי מנגנונים מרובים. אנדוקנבינואידים יכולים לגרום גם להומוסינפטי וגם להטרוסינפטי LTD (eLTD) (איור 3 ג). ELTD הומוסינפטי הוא LTD בסינפסה שמגורה. זה מעורר בדרך כלל על ידי גירוי מתמיד בתדירות נמוכה והוא בולט בסינפסה גלוטמטרגית בסטריאטום הגבי וגם בגחון (104, 105). ELTD הטרוזינפטי מתרחש בסינפסות הסמוכות לסינפסות המגורות. לדוגמא, גירוי של בטחונות שאפר ב- CA1 בהיפוקמפוס מוביל לירידה מתמשכת בעיכוב GABAergic של CA1 נוירונים פירמידליים (106). נראה כי מנגנון ה- eLTD בסינפסות מעכבות בהיפוקמפוס דורש עיכוב של ציקלאז אדניליל ומעורבות החלבונים הקדם-סינפטיים, RIM1α ו- RAB3B (107, 108). זוהי צורה מעניינת מאוד של מטפלסטיות שכן על ידי הסרת עיכוב, eLTD של סינפסות מעכבות מגביר את הריגוש הדנדריטי, אשר יעצים את ההעברה המעוררת על תחום מרחבי צר (109). נראה כי eLTD מעורב בהבשלת מעגלים בקליפת המוח (110), ולכן מפתה לשער כי הפרעה שלו על ידי THC וקנבינואידים קשורים בקנביס עשויה להוביל לחריגות התפתחותיות עדינות, אשר כאשר הן מלוות בעלבויות סביבתיות או גנטיות אחרות עשויות להוות נטייה פרט למחלה פסיכיאטרית. תוארו גם צורות מגוונות מבחינה מכנית של LTD המושרה על ידי אנדוקנבינואידים, הכוללות (111) או שאינן מערבות (112) קולטני CB1.


SSI

בנוסף ליצירת מספר צורות של פלסטיות סינפטית, אנדוקנבינואידים, במיוחד 2-AG, יכולים גם לדכא ישירות את הריגוש העצבי באמצעות תהליך המכונה עיכוב עצמי איטי (SSI) (113) (איור תלת מימד). SSI בולט ביותר בתאי פנימית קליפת המוח עם סף נמוך (113) ובתאי סל המוח (114), אך נראה שהוא קיים גם בחלק מהתאים העיקריים של קליפת המוח (115). נראה כי מנגנון ה- SSI כולל סינתזה של 2-AG במהלך גירוי אינטנסיבי של הנוירון, הפעלת קולטני CB1 סומטיים והפעלה של מוליכות אשלגן סומטית, ככל הנראה תעלת אשלגן מתקנת פנימית (116).



אינטראקציות בין THC לאנדוקנבינואידים

האינטראקציות החזויות והנצפות בין THC לאנדוקנבינואידים עם קולטני CB1 עשויות להיות מורכבות ומגיעות לשיקול נוסף. גם THC וגם אננדמיד הם אגוניסטים בעלי יעילות נמוכה למשל, (2). בתנאים של צפיפות קולטן נמוכה או אפקטורים שלאחר הקולטן מוגבלים (117), הם עשויים לנגן איתות קולטן CB1 שנגרם על ידי 2-AG. ואכן, זה נצפה בכמה מערכות (111, 118, 119). עם זאת, במערכות אחרות THC (ואננדמיד) משמש כאגוניסט קולטן CB1 יעיל (120, 121). אז מה קורה במוחו של אדם החודר בקנביס? עדות לכך שתגובות חריפות לקנביס כרוכות באגוניזם ובאנטגוניזם של איתות קולטן CB1 הן התצפית שאפילו מינונים חוזרים ונשנים, גבוהים מאוד של אנטגוניסט הקולטן CB1, rimonabant, הקטינו בצניעות את המדדים הסובייקטיביים של "גבוה", תוך דיכוי מהותי של הטכיקרדיה הנגרמת על ידי קנביס (122). זה מנוגד להיפוך המהיר של ההשפעות הסובייקטיביות של מורפיום בעקבות מתן נלוקסון (123). באופן דומה, rimonabant דרך הפה לא עורר תסמונת גמילה מזורזת בבני אדם שנטלו מינונים מתונים של THC בסביבה מפוקחת (124). עם זאת, בעקבות THC כרוני במינון גבוה אצל מכרסמים, rimonabant מעורר תסמונת גמילה חזקה (125). ניתן ליישב שתי תצפיות אלה על ידי ציון כי היעילות הנמוכה של ה- THC, יחד עם תפוסת הקולטן הדלילה ככל הנראה בשימוש מזדמן בקנביס , בהשוואה למה שניתן להשיג במודלים ניסיוניים, במסגרת הקלינית (126, 127), או עם זני קנביס בעלי תוכן THC גבוה (128, 129), עלולים לגרום להשפעות אקוטיות קלות יותר במחקרי האוכלוסייה. לבסוף, השימוש באגוניסטים של קולטני קנבינואידים חזקים מאוד ויעילים במיוחד הקיים בדרך כלל בתכשירי מריחואנה סינתטיים מביא לשכיחות גבוהה יותר של תופעות פסיכיאטריות שליליות, העלולות להיות מיוחסות ליעילותן הפנימית הגבוהה יותר (130). לסיכום, האינטראקציות של THC, CB1 והאנדוקנבינואידים מורכבות יותר מ- THC פשוט "חוטפות" קולטני CB1 כאגוניסט אחר וצריך לשקול היטב.


סיכום

מעורבות של מערכת האנדוקנבינואידים בסכיזופרניה נתמכת הן על ידי התצפית האפידמיולוגית כי שימוש מוגבר בקנביס קשור לסיכון מוגבר לסכיזופרניה וכי צריכה חריפה של קנביס או קנבינואידים סינתטיים עלולה לעורר תסמינים פסיכוטיים אצל אנשים רגישים. סביר להניח כי לתצפית הקודמת יש בסיס בקנביס המפריע לתפקידים הנוירו-התפתחותיים של אנדוקנבינואידים, בעוד שהתצפית האחרונה נובעת מאינטראקציות בין THC בקנביס עם פלסטיות סינפטית מתווכת אנדוקנבינואידים. בהתמקדות באחרון, נותרו כמה אתגרים: 1. מה התפקיד והמנגנון שבאמצעותם קנבידיול מחליש את ההשפעות החריפות של THC? 2. האם הקנבינואידים הסינתטיים הנמצאים בתכשירי "תבלין" יניבו תסמינים פסיכוטיים חמורים יותר? 3. מהם התפקידים של קולטני CB1 בתאי CNS שאינם עצביים (אוליגודנדרוציטים, אסטרוציטים ומיקרוגלייה) בתיווך ההשפעות החריפות של קנביס? 4. מה התפקיד והמנגנון העומד בבסיס הקשר בין CB2 לסכיזופרניה? 5. האם יש בסיס פיזיולוגי לתצפית כי חולים סכיזופרניים רבים משתמשים בקנאביס באופן קבוע? 6. האם מניפולציות של המערכת האנדוקנבינואידית על ידי תועלת טיפולית בסכיזופרניה? התשובות לשאלות אלו ישפרו מאוד את הבנתנו את הקשר בין קנביס, מערכת האנדוקנבינואידים וסכיזופרניה.


מקור המחקר באנגלית: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4789136/