מבוא למערכת הקנבינואידים האנדוגנית
תַקצִיר
מערכת האנדוקנבינואידים (ECS) היא מערכת נוירו-מוודית רחבה הממלאת תפקידים חשובים בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית (CNS), בפלסטיות הסינפטית ובתגובה לעלבונות אנדוגניים וסביבתיים. ה- ECS מורכב מקולטנים קנבינואידים, קנבינואידים אנדוגניים (אנדוקנבינואידים), והאנזימים האחראים על סינתזה והשפלה של האנדוקנבינואידים. הקולטן הקנבינואיד השכיח ביותר הוא קולטני הקנבינואידים CB1, אולם קולטני קנבינואידים CB2, ערוצי פוטנציאל קולטן חולף (TRP), וקולטנים המופעלים על ידי התפשטות פרוקסיזום (PPAR) מעורבים גם הם על ידי כמה קנבינואידים. קנבינואידים אקסוגניים, כגון טטרה-הידרוקאנבינול, מייצרים את השפעותיהם הביולוגיות באמצעות האינטראקציות שלהם עם קולטני קנבינואידים. גליצרול 2-ארכידוניל (2-AG) ואתנולמיד ארכידונויל (אנאנדמיד) הם הקנבינואידים האנדוגניים שנחקרו בצורה הטובה ביותר. למרות הדמיון במבנה הכימי, 2-AG ו- anandamide מסונתזים ומושפלים על ידי מסלולים אנזימטיים מובחנים, אשר מקנים תפקידים פיזיולוגיים ופתופיזיולוגיים שונים במהותם לשני האנדוקנבינואידים הללו. בגלל השימוש החברתי הנפוץ בקנביס ומעורבותם של אנדוקנבינואידים במספר רב של תהליכים ביולוגיים, נלמד רבות על התפקידים הפיזיולוגיים והפתופיזיולוגיים של ה- ECS. סקירה זו תספק מבוא ל- ECS תוך שימת דגש על תפקידו בפלסטיות הסינפטית ואופן הפרעת ה- ECS בסכיזופרניה.
מבוא
מערכת האנדוקנבינואידים (ECS) התפתחה כמערכת נוירומודולטורית חשובה בעשרים וחמש השנים האחרונות. רלוונטיות לנושא גיליון מיוחד זה של פסיכיאטריה ביולוגית, הפרעות ב- ECS מעורבות במספר הפרעות פסיכיאטריות, כולל סכיזופרניה. ה- ECS מורכב מקנבינואידים אנדוגניים (אנדוקנבינואידים), מקולטני קנבינואידים ומהאנזימים האחראים על סינתזה והשפלה של אנדוקנבינואידים (איור 1). כל אחד ממרכיבים אלה יוצג בפרק זה, תוך שימת דגש על מעורבותם הפוטנציאלית בפסיכוזה.
איור 1
סקירה כללית של לוקליזציה של רכיבי מערכת אנדוקנבינואידים בסינפסה
סכמטי של מסוף מעכב ומסעיר המסתנכרן אל הפיר הדנדריטי של נוירון ראשי בקליפת המוח. קיצורים: ABHD6, הידרולאז 6 המכיל תחום אלפא / בטא; CB1, CB1 קולטן קנבינואידים; CCK, כולציסטוקינין; COX-2, cyclooxygenase-2; DAGLα, דיאצילגליצרול ליפאז α; M1, M1 קולטן מוסקריני; MAGL, ליפאז מונואצילגליצרול; mGluR5, קולטן גלוטמט מטאבוטרופי 5; NAPE-PLD, N-arrachidonoyl phosphatidyl ethanolamine מעדיף פוספוליפאז D; PLCβ, פוספוליפאז C β. המספר המוגבר של קולטני CB1 במסוף CCK / GABA מייצג את הצפיפות הגבוהה יותר של קולטני CB1 שנמצאים במסופי האקסון הללו.
קנבינואידים אנדוגניים הם ליפידים אנדוגניים העוסקים בקולטנים לקנבינואידים (ראה להלן), ומשפיעים על התנהגות באופן המשחזר לפחות חלקית את ההשפעות המופקות על ידי המרכיבים הפסיכואקטיביים של הקנביס, בעיקר Δ-9-THC ((-) - טרנס-Δ9- tetrahydrocannabinol; THC). האנדוקנבינואידים שהתגלו והמאופיינים לראשונה הם אנאנדמיד (ארכידונויל אתנולאמיד) וגליצרול 2-ארכידוניל (2-AG). מאפיין חשוב באנדוקנבינואידים אלה הוא שמבשריהם נמצאים בקרומי השומנים בדם. על פי דרישה (בדרך כלל על ידי הפעלה של קולטנים מסוימים המצמידים חלבון G או על ידי דפולריזציה), האנדוקנבינואידים משוחררים באחד או שניים צעדים אנזימטיים מהירים ומשתחררים לחלל החוץ תאי. זה מנוגד לנוירוטרנסמיטרים קלאסיים שמסונתזים מבעוד מועד ומאוחסנים בשלפוחיות סינפטיות. היעילות הפנימית של הקנבינואידים האנדוגניים משתנה - 2-AG הוא אגוניסט בעל יעילות גבוהה הן לקולטני CB1 והן ל- CB2, אולם אנאנדמיד הוא אגוניסט בעל יעילות נמוכה בקולטנים CB1 ואגוניסט יעילות נמוך מאוד בקולטני CB2 (1, 2). לפיכך, במערכות עם ביטוי קולטן נמוך או כאשר קולטנים מתחברים חלש למסלולי איתות, אנאנדמיד יכול לעכב את ההשפעות של אגוניסטים יעילים יותר (3). חומרים אנדוגניים נוספים (למשל וירודהמין ו 2-ארכידונויל אתר גליצרול (4)) עשויים להרחיב את רפרטואר האנדוקנבינואידים, אולם הביולוגיה של תרכובות אלה אינה מפותחת כמו הביולוגיה של אנאנדמיד ו- 2-AG, כך שהם לא יהיו נשקל עוד בסקירה זו. פרק זה יציג את מרכיבי המערכת האנדוקנבינואידית וידון בתפקידם במוונון ההעברה הסינפטית. בפרקים 6 ו -8 ישקול את התפקודים הנרחבים של קנבינואידים בהתפתחות עצבית וכיצד הפרעה של פונקציות אלה עשויה להגביר את הסיכון של האדם לפתח הפרעה פסיכיאטרית.
קולטנים לקנבינואידים
ההשפעות של אנדוקנבינואידים מתווכות בעיקר על ידי קולטני קנבינואידים CB1 ו- CB2 (4), כאשר קולטנים אחרים (כגון PPAR ו- Transpent Receptor Potential (TRP)) (ראו להלן) מתווכים גם כמה פעולות אנדוקנבינואידים, במיוחד של האצילאתנולמידים. כפי שנדון בפירוט רב יותר בפרק 12, פולימורפיזמים של קולטני קנבינואידים וגנים של מערכת אנדוקנבינואידים קשורים באופן משתנה לסכיזופרניה (5-8) ואולי לתגובה לתרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות (9). שני קולטני הקנבינואידים CB1 וגם CB2 הם קולטנים מצמידים לחלבון G (GPCR), המתאחדים בעיקר לחלבוני G של הכיתות Gi ו- Go (4). ככאלה, הפעלתם מעכבת מחזורי אדניליל ותעלות סידן תלויות מתח מסוימות ומפעילה מספר קינאזות של MAP ותיקון אשלגן פנימי, עם שונות מסוימת בהתאם לסוג התא המסוים (4). לפיכך, הפעלת קולטני CB1 או CB2 מביאה לתוצאות מגוונות על הפיזיולוגיה התאית, כולל תפקוד סינפטי, שעתוק גנים, תנועתיות תאים וכו '(4).
קולטני CB1 נמצאים בשפע במערכת העצבים המרכזית (CNS), במיוחד בקליפת המוח, גרעיני הבסיס, ההיפוקמפוס והמוח הקטן (10). מרבית הקולטנים CB1 נמצאים על מסופי האקסון וקטעי האקסון לפני הטרמינל, תוך חסכון באזור הפעיל (11) (איור 1). קולטני CB1 בקליפת המוח וההיפוקמפוס מועשרים במיוחד על פנימונים חיוביים של כולציסטוקינין (CCK) (אינטרנורונים ספיגים נמוכים) (12-14), ובאים לידי ביטוי נרחב ברמות נמוכות יותר (אך עדיין חשובות תפקודית) בנוירונים גלוטמטרגיים (15). קולטני CB1 נפוצים מאוד בתאי עצב קוצניים בינוניים בסטריאטום הגבי ובגחון (16-18). הביטוי גבוה במיוחד באקסונים של המסלול הישיר כשהם נכנסים לגלובוס פלידוס בכיוון לכיוון ה- substantia nigra (19). קולטני המוח הקטן CB1 נמצאים בסיבים מקבילים ומטפסים, כמו גם בתאי סל (20, 21). בעוד ש- CB1 זוהה בתאי עצב רבים, דווח על מספר ביטויים רלוונטיים מבחינה תפקודית של CB1 ביסודות גליה (22-24).
קולטני CB2 באים לידי ביטוי ברמות נמוכות בהרבה ב- CNS בהשוואה ל- CB1. קולטן זה קיים בעיקר במיקרוגלייה ובאלמנטים בכלי הדם (25, 26). עם זאת, נראה כי CB2 מתבטא על ידי כמה נוירונים, במיוחד בתנאים פתולוגיים מסוימים (למשל, פגיעה עצבית) (27, 28), וראה (29) לדיון בסייגים בנושא בחינת CB2 במוח. עדויות מצטברות של מודלים גנטיים ובעלי חיים מצביעות על קשר בין קולטני CB2 לבין סיכון מוגבר לסכיזופרניה (5, 30-32), אולם אם הדבר נובע מ- CB2 עצבי, CB2 מיקרו-גלילי או תפקיד נוירו-התפתחותי של CB2 נותרה שאלה לא ידועה, אך חשובה. . מאפיין מעניין במיוחד של קולטני CB2 הוא שהם נראים מאוד הנגרמים, כאשר הביטוי ב- CB2 גדל עד פי 100 בעקבות פגיעה ברקמות או במהלך דלקת (33). נותר לקבוע האם עליות שנצפו ב- CNS CB2 נובעות מהגברת הביטוי של CB2 על תאים הפנימיים למערכת העצבים המרכזית, או שהיא תוצאה של נדידה (למשל מונוציטים המבטאים CB2) של תאי חיסון היקפיים למערכת העצבים המרכזית.
ערוצי TRP, במיוחד TRPV1, מופעלים על ידי anandamide בתנאים מסוימים (34). התפקידים היחסיים של קולטני קנבינואידים וערוצי TRP בפעולות של אנאנדמיד נראים משתנים. אנאנדמיד מפעיל גם PPARalpha וגמא, עם השפעות משמעותיות על תעתיק גנים (35, 36). חשוב לזכור כי הגדלת אנאנדמיד על ידי הפחתת השפלה על ידי עיכוב של חומצת שומן אמינוהידראלאז (FAAH) מעלה גם את רמות ה- N-acylamides האחרות, שיכולות לווסת PPARα (37, 38).
סינתזה אנדוקנבינואידית
למרות אנאנדמיד ו- 2-AG המכילים שניהם חומצה ארכידונית, דרכי הסינתזה וההשפלה שלהם in vivo הם כמעט מובחנים לחלוטין ומתווכים על ידי אנזימים שונים (39). נראה שרוב האננדמיד מיוצר מ- N-arrachidonoyl phosphatidyl ethanol (NAPE), בעוד ש- 2-AG מיוצר מ- phospholipids המכיל 2-ארכידוניאל, בעיקר ארכידוניל המכיל פוספטידיל אינוזיטול ביס-פוספט (PIP2) (איור 2). שיקול חשוב בביולוגיה של 2-AG הוא שבנוסף לשמש ליגנד אנדוגני עבור קולטני קנבינואידים, 2-AG הוא חומר ביניים מטבולי חשוב בסינתזת השומנים ומשמש גם כמקור עיקרי לחומצה ארכידונית בסינתזת פרוסטגלנדין (40) . לפיכך, למניפולציה של ייצור 2-AG והשפלה יכולות להיות השפעות רחבות היקף עצמאיות ל- ECS. לדוגמה, 2-AG במוח, בכבד ובריאה, אך לא במעיים, בלב, בכליות או בטחול, הוא המקור העיקרי לחומצה ארכידונית המשמשת לסינתזת פרוסטגלנדין (40). השלכה שנייה היא שמדידת רמות הרקמה בתפזורת של 2-AG היא מדד עקיף של 2-AG "פעיל סינפטי" או "אינטרסטיציאלי", הרלוונטי ביותר לאיתות קולטן קנבינואיד ועשוי להימדד בצורה מדויקת יותר על ידי מיקרודיאליזה ( 41).
