.
 

קנבינואידים וכליות : השפעות על בריאות ומחלות

תַקצִיר:

צריכת קנביס ומוצרים נלווים שונים (קנבינואידים) לשימוש רפואי ופנאי צוברת פופולריות. יתר על כן, שינויים רגולטוריים מטפחים שינוי תרבותי לעבר הליברליזציה הגוברת בשימוש בקנביס, ובכך מגדילים את הסבירות להיחשף למספרים גדולים עוד יותר בעתיד. שני סוגי הקולטנים השונים (CB1 ו- CB2) המופעלים על ידי החומרים הפעילים הפרמקולוגית של הקנביס נמצאים ברקמות רבות, כולל הכליות. מחקרים ניסיוניים מצביעים על כך שלגירוי של קולטנים אלה באמצעות חומרים פרמקולוגיים או הליגנדים המופיעים באופן טבעי עלול להיות השפעה מזיקה ומועילה על הכליות, תלוי בהתפלגות הקולטן, סוג העלבון בכליות או בעיתוי ההפעלה במהלך מצבים חריפים או כרוניים של הכליות. פציעה. עד כה נותר לתאר באופן מלא את המנגנונים שבהם מעורבים קולטני CB1 או CB2 בפתולוגיה של מצבי כליות אלה. יתר על כן, הבנה טובה יותר של ההשפעה של אקסוקנבינואידים ואנדוקנבינואידים על מערכת הכליות עשויה להוביל לפיתוח תרופות חדשות לטיפול במחלות כליה וסיבוכיה. בהתחשב ברלוונטיות הגוברת של בריאות הציבור בחשיפה לקנביס, ברור שיש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר את ההשפעות הפיזיולוגיות והפתופיזיולוגיות השונות של קנביס ואנלוגים קשורים על הכליה. זה יעזור להגביל את ההשפעות המזיקות של חומרים אלה תוך קידום ההשפעה המיטיבה שלהם על תפקוד הכליות בסוגים שונים של מחלות כליה.


קנביס, המכונה גם מריחואנה, הוא מונח מטריה המשמש להכנות המתקבלות מצמחים הנמצאים תחת הסוג קנביס במשפחת הצמחים cannabaceae (60). קנביס ומוצרים שמקורם בו נעשה שימוש נרחב למטרות פנאי ו / או תרופות החל משנת 4000 לפני הספירה. באסיה העתיקה (7 א). הקנבינואיד הראשון, הקנבינול, בודד בשנת 1896 וסונתז עוד יותר בשנת 1940. קנבינואיד מרכזי נוסף, דלתא 9-טטרהידרוקאנבינול (THC), בודד בשנת 1964 בישראל על ידי רפאל מכולם, והביא לאחר מכן לגילוי הקנבינואיד. קולטנים (CB) ומערכת האנדוקנבינואידים (23). נכון לעכשיו, שני קנבינואידים סינתטיים, dronabinol (לוח III) ונבילון (לוח II), מאושרים על ידי ה- FDA לשימוש קליני בחולים (5).


מריחואנה מסווגת כיום כחומר לא חוקי לפי לוח זמנים (מוגדר כתרופה ללא שימוש רפואי אפשרי ופוטנציאל לרעה גבוה) (5). קנביס שימש בארצות הברית במשך מאות שנים כתרופה לטיפול במחלות שונות. עם זאת, בשנת 1937 התקבל חוק מיסוי מריחואנה והחל איסור פדרלי, שהוביל אז להפללת השימוש בו, שהגיע לשיאו בשנות השבעים והשמונים עם מלחמה בסמים והצבת מריחואנה בקטגוריית הסמים המוגבלת ביותר. בשנות התשעים קליפורניה הייתה המדינה הראשונה שאישרה שימוש רפואי במריחואנה לצורך אבחנות נבחרות. לאחר מכן, לגליזציה של מריחואנה הפכה לסוגיה פוליטית, ובשנת 2012, קולורדו וושינגטון היו המדינות הראשונות בארה"ב שהכשירו שימוש פנאי במריחואנה. בשנת 2013 אורוגוואי הפכה למדינה הראשונה להכשיר מריחואנה בפריסה ארצית (7 א). עד 2016, 28 מדינות הכשירו מריחואנה רפואית, ושמונה מדינות וושינגטון הבירה חוקית את השימוש הפנאי בחומר זה בארצות הברית. מסע המריחואנה מאיסור להפללה ובהמשך לדקרימינליזציה / לגליזציה הביא לעלייה בשיעור השימוש בחומר זה.


השימוש בקנביס למטרות בילוי פופולרי; ההערכה היא כי 182.5 מיליון אנשים ברחבי העולם בקבוצת הגיל 15-64 השתמשו בקנביס לפחות פעם אחת בשנת 2014 (56). על בסיס נתוני סמים ופשע של האו"ם, שכיחות השימוש בקנביס הייתה 16.2% בארצות הברית בשנת 2014 (איור 1). על בסיס הסקר הלאומי בנושא שימוש בסמים ובריאות, אחוז האנשים שהשתמשו בקנביס לפחות פעם אחת בשנה הקודמת עלה מ -11% בשנת 2002 ל -13% ב -2014, עם העלייה המודגשת ביותר בקבוצות הגיל 18 –25 ו- 26 ומעלה (7% ו- 44% בהתאמה; איור 2).




איור 1.

שכיחות השימוש בקנביס ברחבי העולם בשנת 2014. שונה ממשרד האו"ם לסמים ופשע, משרד האו"ם לסמים ופשע. http://www.unodc.org/wdr2016/field/1.2.2._Prevalence_cannabis.pdf, 27 במרץ 2017.




איור 2.

אחוז השימוש במריחואנה במהלך 12 החודשים האחרונים בקרב אנשים מעל גיל 12, בסך הכל ובכל קבוצת גיל. שונה מהסקר הלאומי בנושא שימוש בסמים ונתוני בריאות. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/ss/ss6511a1.htm, 27 במרץ 2017.



אף על פי שהקנביס נצרך בעיקר בגלל השפעותיו על מערכת העצבים המרכזית, על ידי הפעלת קולטני CB (CB1 או CB2) בתוך מערכת האנדוקנבינואידים (EC), השימוש בו עשוי להיות בעל תופעות לוואי מועילות ומזיקות גם במערכות איברים רבות אחרות. בנוסף, למרות שהפעלת קולטנים אלה ממלאת תפקיד חיוני בתהליכים פיזיולוגיים רבים, כולל זיכרון, מצב רוח, תחושת כאב, דפוסי שינה, חילוף חומרים באנרגיה ותפקוד חיסוני, ניתן גם לתווך את ההשפעה של קנבינואידים במסלולים שאינם תלויים בקולטני CB שפרטיהם חורגים מתחום מאמר זה. לפיכך, ישנם מספר רב של מצבי מחלה, אשר יכולים להיות יעדים למחקר קנביס, כולל חרדה, קקסקסיה, השמנת יתר, תסמונת מטבולית, טרשת עורקים, דיכאון, נפיחות ובחילה, אפילפסיה, יתר לחץ דם, טרשת נפוצה (במיוחד לעוויתות), וכן דלקת מפרקים שגרונית. יתר על כן, משתמשי קנביס עשויים להיתקל בתופעות לוואי לב וכלי דם, ריאות, שיניים ואחרות הקשורות להפעלת מערכת ה- EC (5, 11, 46, 57, 59). לכן, הבנה מעמיקה של הסיכונים והיתרונות של שימוש בקנביס חיונית להתפתחות עתידית של השימוש בה במסגרת הקלינית.


הכליות הן בין מערכות האיברים שבהן באים לידי ביטוי קולטני CB1 ו- CB2 (34), ומחקרים ניסיוניים מצביעים על כך שלקנביס יכולות להיות השפעות מועילות ומזיקות על תפקוד הכליות (ראו לעיל). עם זאת, יש מחסור במחקרים בבני אדם שבודקים לא רק את ההשפעה של השימוש בקנביס על כליות בריאות, אלא גם על תפקוד הכליות בחולים עם מחלת כליה שקיימת מראש. כתוצאה מהתפשטות הלגליזציה של מריחואנה, צפוי שמספר החולים שנחשפו לקנביס ימשיך לגדול, והדבר הופך את ההבנה להשפעות הבריאותיות הקשורות לשימוש בקנביס, לרבות ההשפעה על תפקוד הכליות ומחלות כליה, חשובה ביותר חֲשִׁיבוּת. יתר על כן, ההשפעות הפיזיולוגיות הכליות שקשורות לקנבינואידים מעלות את האפשרות למקד מערכת זו לפיתוח טיפולים חדשים לטיפול בצורות שונות של מחלת כליות.


קנבינואידים והקולטנים המוכרים שלהם בכליה

בנוסף לאקסוקנבינואידים, מספר ליגנדים אנדוגניים, המכונים אנדוקנבינואידים, התגלו בקלות בדם המחזור (54). האנדוקנבינואידים המאופיינים ביותר הם N-arrachidonoyl ethanolamide, הידוע גם בשם anandamide (AEA), ו- 2-arrachidonoylglycerol (2-AG) (7), אשר התגלו גם בריכוזים משמעותיים ברקמת הכליה. זה נתמך עוד על ידי נוכחות של מכונות סלולריות הדרושות לסינתזה וקטבוליזציה של אנדוקנבינואידים בכליה (25, 50). ניתן לייצר מתווכים שמקורם בשומנים ארכידונואיל על פי דרישה על ידי חילוף החומרים של גליצרופוספוליפידים בקרום התא, ובדרך כלל חושבים שהם פועלים באופן מקומי באופן אוטוקריני או פרקרין על ידי אינטראקציה עם שני סוגי קולטן מובחנים, קנבינואידים מסוג 1 (CB1) ו 2 (CB2) קולטנים (41). יתר על כן, 2-AG ו- AEA יכולים להיות מושפלים במהירות על ידי ליפאז מונואצילגליצרול (MAGL) וחומצה אמינית הידרולז, בהתאמה, ובכך לייצר חומצה ארכידונית.


נכון לעכשיו, יש להבין את התגובה הביולוגית שעוררו אקסוקנבינואידים ואנדוקנבינואידים בכליה באופן מלא בתנאים רגילים ופתולוגיים, בין השאר בגלל הוויסות המורכב של ייצור אנדוקנבינואידים וקטבוליזם (13, 14, 25, 50). בנוסף, ההתפלגות הייחודית ופרופיל הביטוי הזמני של קולטני CB1 ו- CB2 בתוך סוגי תאים שונים בכליה יכולים לייצר תפוקות איתות מגוונות. שני קולטני CB הידועים, סוג 1 וסוג 2 (41), מסווגים כקולטנים המצמידים חלבון G בשל תצורתם הנחשית של שבעת הטרנסממברנה דרך קרום הפלזמה. רבים מתפוקות האיתות הנשלטות על ידי קולטני CB1 ו- CB2 רגישים לרעלן שעלת, המדגים את התלות הפונקציונלית של קולטנים אלה בהפעלת חלבוני G הטרוטרימיים המורכבים מתת יחידות Gαi (13). הקשר של הקולטן CB1 עם יחידת המשנה Gαi יכול לעכב את פעילות האדיניל ציקלאז, להפחית את הפעילות של MAPK, לשלוט ישירות על מצב ההפעלה של ערוצי היונים ולעורר סינתזה של תחמוצת החנקן (14, 27). באופן דומה, קולטני CB2 מקיימים אינטראקציה עם יחידת המשנה של Gαi כדי להשפיע על מעכב על פעילות אדניליל ציקלאז, אך לא היו נתונים המוכיחים השפעה רגולטורית כלשהי על ערוצי היונים (14, 27).


למרות שקיימת יחידת משנה חלבון G נפוצה המאפשרת את פעולתם של קולטני CB1 ו- CB2, תפוקת האיתות שלהם יכולה להיות מובחנת ובמקרים מסוימים להוביל לתופעות ביולוגיות הפוכות. המגוון של תגובת CB1 ו- CB2 במסלולי איתות תאים נותר לתאר במלואו, אך ככל הנראה תלוי בכמה גורמים. ראשית, הוכח כי יחידות משנה אחרות של Gα, כולל Gαq / 11, קשורות ל- CB1 כדי לקדם מגוון של השפעות, כולל סידן מוגבר לתאים (28). שנית, השפע וההפצה היחסיים של קולטני CB1 ו- CB2 יכולים להשתנות באופן שונה במצבים נורמליים וחולים. שלישית, ייתכן שתת יחידות ה- Gα הקשורות ל- CB1 ו- CB2 אינן ממוקמות לאותם סוגי תאים. כדוגמה, יחידות המשנה של Gαo, שהן יחידות משנה של חלבון G ראשוניות, מתקשרות עם CB1 ו- CB2 במוח, אך הן נעדרות בכליה (47). רביעית, הדור של תפוקות האיתות המגוונות שנצפו עשוי להיות קשור לחלבונים אביזרים אחרים שיכולים לקיים אינטראקציה עם קולטני CB, כגון קינאז קולטן של חלבון G ו- β-arrestin (13). לבסוף, לוקליזציה של קולטני CB1 ו- CB2 בסוגי תאים ספציפיים, כלומר כלי דם, צינורי או אינטרסטיציאלי בכליה יכולה למלא תפקיד מכריע בתפוקת האיתות המובהקת המיוצרת על ידי הפעלה של כל קולטן.


טבלה 1 מספקת סיכום של המחקרים המתארים שינויים בביטוי CB1 או CB2 ולוקליזציה בכליות מעכברים, חולדות ובני אדם. בכליות אנושיות, חלבון קולטן CB1 התגלה בצינוריות מפותלות פרוקסימליות, בצינוריות דיסטליות ובתאים המורכבים של צינור האיסוף (27). במכרסמים, חלבון קולטן CB1 זוהה גם בגפיים עולות מבודדות של לולאה של הנלה (53), פודוציטים בגלומרולוס (3, 22) ועמידות (כלומר, מביאה ומסתובבת) העורקים (26). בתאי מזנגיה ואנדותל בתרבית, התגלה גם הביטוי של CB1 ו- CB2. יתר על כן, דווח על ביטוי קולטן CB2 בצינורית פרוקסימלית תרבותית (17, 18) או בתאי mesangial גלומרולריים (6) ובאופן ספורדי בפודוציטים גלומרולריים (3, 27). בנוסף, ישנם מחקרים פרמקולוגיים שהראו כי אנדוקנבינואידים בכלי הדם הכלייתי יכולים לקדם הרחבת כלי דם באמצעות מנגנון קולטן שאינו CB1, וזה עשוי להיות מנגנון אפשרי האחראי לקידום ההשפעות של כלי הדם של ליגנדים CB בכליה (61).


בהתחשב בתפקידם של ליגנדים אלה בהפעלת קולטני CB בתנאים פיזיולוגיים, לויסות בסינתיזה ובמטבוליזם של רכיבים שונים במערכת ה- EC במצבי מחלה יש פוטנציאל לתוצאות פתופיזיולוגיות.


מסלולי פיזיולוגיה ואיתות של מערכת הקנבינואידים בכליות ממחקרי מודלים של בעלי חיים

בתנאים רגילים, למערכת האנדוקנבינואידים תפקיד קריטי בהומאוסטזיס כלייתי, כקשורה לשליטה בהמודינמיקה הכלית וספיגת נתרן צינורית מחדש, בעיקר באמצעות הפעלת קולטן CB1 (6, 15, 26, 30, 49, 53 ).


כלי הדם הכלייתי ויסות זרימת הדם.

ההשפעות הלב וכלי הדם המערכתיות בתיווך המערכת האנדוקנבינואידית נחקרו ונבדקו במקומות אחרים (35, 45, 48). אולם עד כה נותר מידע מוגבל לגבי ההשפעות הספציפיות של אנדוקנבינואידים על המודינמיקה כלייתית, כולל שליטה בפרמטרים של זרימת הדם והשפעתם הישירה על לחץ הדם. מתן תוך ורידי של AEA נמצא כמפחית את קצב הסינון הגלומרולרי ומגביר את זרימת הדם בכליות בחולדות (26). ההכנות הצינוריות המשניים במבחנה הוכיחו כי AEA יכול להרחיב את העורקים המניחים (6) או את העורקים (6, 26) כדי להסדיר את קצב הסינון הגלומרולרי על ידי הפעלת מסלולים תלויי תחמוצת החנקן דרך הקולטן CB1. מחקר אחר הראה כי עירוי של AEA לאינטרסטריציום המדולרי של הכליה הביא להשפעה משתנת מהירה באמצעות מנגנון תלוי CB1 (30). עליות דומות לזרימת הדם בכליות ועלייתם הקשורה בזרימת השתן עשויה להיות כרוכה גם בתוצר פירוק מטבולי של AEA, שיכול לפעול באמצעות מנגנון קולטן שאינו CB1 (49). לא נמדד שום שינוי בלחץ הדם המערכתי, אפילו עם שינויים בזרימת הדם המדולרית בכליות (49).


תאי אפיתל צינורי.

כדי לקבוע אם רכיב צינורי היה מעורב בעלייה התלויה ב- CB1 בזרימת השתן, נבדקו גפיים עולות ועולות מבודדות של לולאת הנל (TAL) לצורך הובלת נתרן וצריכת חמצן (איור 3 ג). הובלת נתרן דרך מחליף Na + / H + וטרנספורטר נתרן-אשלגן-כלוריד וצריכת חמצן ב- TAL נבלמה על ידי הפעלת קולטני CB1, השפעה המתווכת באמצעות ציר הסינתזה של תחמוצת החנקן (53). מחקרים אלו מראים כי תפוקת השתן והנתרן המוגברת עשויה להיות שילוב של שליטה בכלי הדם ובצינורי המופעלת על ידי מערכת ה- EC באמצעות קולטן CB1, אך יש צורך במחקרים גנטיים ופרמקולוגיים נוספים כדי לקבוע אם מנגנוני בקרת כליות המופעלים על ידי קולטני CB הם מסוגל לתפעל ויסות לחץ דם.


איור 3.

איתות קולטן קנבינואיד בתאי אפיתל גלומרולריים וכליות. הפעלת קולטן קנבינואיד 1 (CB1) מפעילה מסלולים נפרדים בתאי הפודוציטים / המזנגיה של הגלומרולוס (A), הצינורית הפרוקסימאלית (B) וגפה עבה ועולה של הנלה (C). ROS, מיני חמצן תגובתי; NOX, NADPH אוקסידאז; CARM1, ארגינין מתיל טרנספרז 1 הקשור לקואקטיבינטור; AMPK, קינאז חלבון המופעל על ידי AMP 5; ERK, קינאז מוסדר אותות תאיים; PPARγ, גמא קולטן המופעל על ידי פרוקסיזום; IL-1β, interleukin-1β; SOCS3, מדכא איתות ציטוקינים 3; ICAM-1, מולקולת הידבקות בין-תאית 1; TNF-α, גורם נמק הגידול- α; NO, תחמוצת החנקן; NOS, סינתז תחמוצת החנקן; iNOS, סינתזה של תחמוצת החנקן המושרה; TGF-β, הפיכת גורם הגידול-β; CCR2, C-C מוטיב קולטן כימוקינים 2; PARP, פולימראז פולי ADP ריבוז; BK, קולטן ברדיקינין; AT-1, קולטן אנגיוטנסין סוג 1; PKC, חלבון קינאז C; PKA, קינאז חלבון A; PA, חומצה פלמיטית; PLA2, פוספוליפאז A2; BV, כלי דם; TRPV1, פוטנציאל קולטן חולף ונילואיד 1; DAG, diacylglycerol; PIP2, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; IP3, אינוזיטול 1,4,5-טריספוספט.



גלומרולוס.

התפקיד הפיזיולוגי של קולטני CB1 ו- CB2 בגלומרולוס בתנאים רגילים נותר להבהיר באופן מלא; עם זאת, הפרעות גנטיות או ביולוגיות המובילות לשינויים ברמות הקולטן CB או בפעילות סיפקו תובנות בעלות ערך לגבי התפקיד של CB1 ו- CB2 בגלומרולוס (איור 3 א). לדוגמא, בעכברים הטרנסגניים CB1 ביטוי יתר של הקולטן CB1 בכל הכליה, כולל הפודוציטים ותאי המזנגיה של הגלומרולוס, היה קשור להפרשת חלבונים בשתן מוגברת (15). פרוטאינוריה זוהתה גם בחולדות רגילות בעקבות טיפול באגוניסט CB1 סלקטיבי, WIN55212-2 (15). נמצא כי גירוי או ייצור מוגבר של הקולטן CB1 מעלים את סינתזת ה- VEGF עם ירידה במקביל בנפרין (15), אשר ידוע כממלא תפקיד מרכזי בשליטה בתפקוד הפודוציטים באמצעות האינטראקציה שלו עם הפודוצין. תוצאות אלו מצביעות על כך שגם בעלי חיים נורמליים המציגים ויסות לקוי של קולטן CB1 או פעילותו עלולים לפתח מומים גלומרולריים פתולוגיים.


מודלים של בעלי חיים של מחלת כליות ופציעה.

צורות שונות של מחלת כליות חריפה וכרונית הוכיחו שינויים בביטוי או בפעילות קולטן CB (1, 3, 22, 43). דגימות כליה ביופסיות מחולים עם IgA או נפרופתיה סוכרתית הראו ביטוי מוגבר ל- CB1 mRNA (29). בד בבד עם העלייה ברמות הקולטן CB1, ישנן עדויות לכך שרמות הקולטן CB2 הגלומרולריות יורדות בעכברים ניסיוניים ובבני אדם עם נפרופתיה סוכרתית (3, 20). ממצאים אלה הובילו לשערות כי אפנון תפקוד ופעילות קולטן CB עשוי להיות התערבות טיפולית בת קיימא לפגיעה כלייתית ומחלות.


מחלת כליות כרונית.

לקראת מטרה זו, אנטגוניזם של קולטן CB1 או הפעלת קולטני CB2 באמצעות חומרים פרמקולוגיים סלקטיביים הראו כי הם קשורים לשיפור מבנה הכליה ותפקודם במודלים ניסיוניים וגנטיים של מחלת כליה כרונית (CKD) (1, 16, 21 , 22, 43).


במודל עכבר של נפרופתיה סוכרתית הנגרמת כימית, הופחתה חלבון בצורה משמעותית באמצעות שימור פודוציטים גלומרולריים לאחר מתן אנטגוניסט קולטן CB1 סלקטיבי (AM251) (1). ממצאים דומים נצפו באמצעות מודלים של מכרסמים גנטיים של נפרופתיה סוכרתית (22, 43). בעכברי db / db, חסימה כרונית של קולטן CB1 הביאה לירידה במיקרו אלבומינוריה וירידה בהתרחבות תאי המזנגול בגלומרולוס (43). בחולדות שמנות סוכרתיות של צוקר, אגוניסט הפוך CB1, JD5037, שיפר את תפקוד הכליות והפחית אלבומינוריה לאחר מתן כרוני ארוך טווח (22). מצד שני, הפעלה של קולטן CB2 הוכחה כממלאת תפקיד מגן בנפרופתיה הסוכרתית (3, 20). מבחינה פונקציונאלית, גירוי קולטן CB2 באמצעות AM1241 הוכח כמיטיב את האלבומינוריה, משחזר את ביטוי חלבון הפודוציטים ומפחית את הביטוי של סמנים פרוביברוטיים (סוג קולגן IV ו- TGF-β) בחולדות השמנת יתר הנגרמות על ידי תזונה (20). ממצאים דומים נצפו במחקר שנעשה באמצעות עכברים שטופלו בסטרפטוזוטוצין (3).


במודלים אחרים של מכרסמים של CKD, נצפתה הגנה דומה על הגלומרולוס בכליות מחולדות עם השמנת יתר הנגרמת על ידי דיאטה על ידי חסימת קולטן CB1 (21). בנוסף לשיפור בתפקוד הגלומרולרי, הוכח כי חסימה של קולטן CB1 מפחיתה את התקדמות פיברוזיס הכליה במודל עכבר חסימת השופכה החד-צדדי (29). המנגנון שבאמצעותו האנטגוניזם של הקולטן CB1 מפחית את הפרשת החלבון עשוי להיות כרוך בייצור VEGF, אשר כידוע קשור לביטוי נפרין. בנוסף, אנטגוניזם CB1 עשוי גם לשפר את תפקוד הכליות באמצעות אפופטוזיס צינורי גלומרולרי ופרוקסימלי מופחת (1, 16, 31), אם כי יש צורך במחקרי in vivo נוספים כדי לאשר תצפיות ראשוניות במבחנה.

פגיעה חריפה בכליות.

בפגיעה כלייתית חריפה (AKI) היו תחילה תוצאות סותרות לגבי תפקידו של כל קולטן CB בהתאמה והליגנדים שלהם בעקבות חשיפה לפגיעה באיסכמיה / רפרפוזיה חוזרת או בסוכני נפרוטוקסיה. פייזי ואח '. (8) הראה השפעה תלויה במינון של אגוניסטים קולטן CB1 ו- CB2 סלקטיביים להפחתה מיטיבה של נזק צינורי בכליה בעקבות איסכמיה כלייתית / פגיעה מחדש של עירוי. לעומת זאת, מתן קנבידיול, המתפקד כ אנטגוניסט על ידי קשירה חלשה לקולטני CB1 ו- CB2, הביא למניעה חלקית של פגיעה בצינוריות בכליות בעקבות איסכמיה / רפרפוזיה כלייתית דו-צדדית (9). לאחרונה הוכח כי אגוניסטים של קולטן CB2 מפחיתים סמנים של פגיעה כלייתית בעקבות איסכמיה-רפרפוזיה כלית דו-צדדית (44).


ממצאים דומים נצפו בסדרה אחרת של מחקרים המשתמשים בפגיעה כלייתית הנגרמת על ידי ציספלטין (12, 38-40). הסגר של קולטן CB1 (39) או הפעלת קולטן CB2 (38, 40) הוכח כמגן מפני נזק בצינוריות על ידי החלשת לחץ חמצוני ודלקת. הגנה דומה על הכליה מפני ההשפעות המזיקות של ציספלטין נצפתה באמצעות מוצר טבעי, β- קריופילן, שיכול לשמש כאגוניסט CB2 (12).


המנגנון שבאמצעותו קולטני CB1 ו- CB2 מווסתים את הישרדות תאי אפיתל צינורי ו / או התאוששות בעקבות נזק תת-קטלני נותר לקבוע במלואו. ברמה המולקולרית, CB1 mRNA כלייתי (39) וחלבון (39, 55) או חלבון CB2 (55) לא שונו באופן משמעותי באמצעות מספר דגמי מכרסמים של AKI. עם זאת, דגימות כליה ביופסיות מבני אדם עם דלקת מפרקים אינטרסטיציאלית חריפה הראו עלייה ב- mRNA של קולטן CB1 (29). ההבדלים המולקולריים הללו עשויים להיות קשורים לסוג AKI ולמין ממנו התקבלו הכליות. יתר על כן, למרות שתיתכן חפיפה בהתפלגות קולטני CB בין סוגי תאים ספציפיים, התוצאה הפיזיולוגית של הפעלת קולטן CB תלויה ככל הנראה במספר גורמים אחרים, כגון רמת הביטוי של קולטני CB1 ו- CB2 ביחס זה לזה. , חלבוני ה- G הקשורים אליהם, וסוג חלבוני האביזר הנמצאים בסמיכות לקולטנים, אשר יכולים להגביר או להרטיב את תפוקת האיתות.


במודלים של בעלי חיים של AKI, הפעלת קולטן CB1 קשורה לייצור מוגבר של מינים של חמצן תגובתי, שיכולים להפעיל תעתיק תלוי NF-κβ של גני מטרה פרו-דלקתיים במורד הזרם, או לחילופין להפעיל את p38 MAPK ו- JNK. בסופו של דבר, שני המסלולים הללו מפעילים מוות מתוכנת של תאים על ידי אפופטוזיס (איור 3 ב) (39). זה הודגם בסדרה של מחקרים במבחנה, אשר מצאו כי חילוף חומרים של פוספוליפאז-A2 של חומצה פלמיטית יכול לקדם אפופטוזיס על ידי גירוי קולטני CB1 (31). לעומת זאת, תפקידו של הקולטן CB2 בצינוריות הפרוקסימליות נותר בלתי ידוע במידה רבה, אך ישנן עדויות לכך שהפעלתו של הקולטן CB2 הופכת את האיתות הפרופופטוטי בתיווך הקולטן CB1 (38, 40). בנוסף, להפעלת קולטן CB2 הייתה השפעה אנטי דלקתית הגורמת לירידה בחדירה של תאי מערכת החיסון, במיוחד לויקוציטים, לכליה ולהפחתת שחרור ציטוקינים דלקתיים (40). עם זאת, עד כה, יש לתאר באופן מלא את חלבוני ה- G ההטרוטרימיים וחלבוני האותות האביזרים הקשורים לקולטני CB1 ו- CB2 בכליה. הנקודה האחרונה עשויה להיות משמעותית לאור הקשיים בחיזוי התוצאה הכוללת של הפעלת מערכת EC בהתבסס על מה שידוע על קולטני CB בזמן הנוכחי. לדוגמא, מחקר שנערך לאחרונה באמצעות מודל איסכמיה-רפרפוזיה דו-צדדית של AKI מצא כי פגיעה באיסכמיה-רפרפוזיה כלייתית נקשרה לעלייה משמעותית בתכולת 2-AG בכליות. בעוד ששיפור ריכוזי 2-AG כלייתיים באמצעות מעכב MAGL הביא לשיפור הסמנים של תפקוד הכליה, ביטוי ה- mRNA של גנים המעיד על דלקת כליה (כגון ציטוקינים) היה ללא שינוי. למעשה, הייתה מגמה לא משמעותית לביטוי מוגבר של גנים אלה (36). לכן, מכלול הפעלת מערכת EC תלוי בגורמים רבים ועשוי להיות מורכב יותר ממה שנחזה על בסיס תפקוד קולטן CB בלבד.


מחקרים עתידיים יצטרכו להגדיר עוד יותר את תפקידם של קולטני CB בהקשר למערכת האנדוקנבינואידים בבריאות ומחלות כליות. בנוסף, יש צורך במחקרים מכניסטיים in vivo כדי לפענח כיצד קולטני CB מתבטאים ומופעלים בתנאים שונים הדומים לממצאים במבחנה (טבלה 2), ואילו מפל איתות אחראי על ההשפעה שנצפתה בכל תרחיש פתופיזיולוגי ספציפי. יתר על כן, יהיה צורך לשרטט גם את המנגנונים הבלתי תלויים בקולטני CB כדי להבין טוב יותר אילו השפעות נובעות מהפעלת קולטן CB. מחקרים אלו יהיו חיוניים להתפתחות עתידית של טיפולים המכוונים לפעילות סטייתית של קולטן CB כלייתי וציר EC במחלות כליה.


ההשפעות של קנבינואידים על פגיעה בכליות חריפה בבני אדם ומחלות כליות כרוניות

השימוש הנפוץ והגובר בפנאי ובמרפא בקנאביס ובנגזרותיו הסינתטיות הביא לחשיפה של מספר רב של אנשים לסוכנים אלה. על בסיס ראיות גוברות המפרטות את ההשפעות הפיזיולוגיות והפתופיזיולוגיות המופעלות על ידי CB1 ו- CB2 הכליה והפעלת מערכת EC (ראה סעיפים קודמים), סביר להניח כי אצל אנשים המשתמשים בחומרים אלה, ישנן השפעות ניכרות על ההתפתחות והפרוגנוזה של גם AKI וגם CKD. למרבה הצער, נותר מחסור בתצפיות אפידמיולוגיות של קבוצות גדולות אוכלוסייה בנוגע להשפעות פוטנציאליות כאלה של שימוש בקנאביס.


מספר דיווחים תיארו את התפתחות ה- AKI בחולים שנחשפו לקנבינואידים סינתטיים. דו"ח מקרה של זכר בריא בן 22 שנה, שעישן קנבינואיד סינתטי לא מזוהה ("עשב מזויף") תיאר את התפתחות ה- AKI, כאשר ביופסיית הכליה מראה נמק צינורי חריף (24). דוח מקרה נוסף של ארבעה גברים שהיו בריאים בעבר שצרכו את התבלין הקנבינואיד הסינטטי (המכונה גם K2) תיאר את התפתחותם של AKI אוליגורי, כאשר ביופסיות כליות (שבוצעו אצל שלושה מהאנשים) הראו שינויים התואמים לנמק בצינוריות (4). דיווחים בעיתונים על אשכולות AKI הקשורים לצריכת קנבינואידים סינתטיים (Spice או K2) מצביעים על כך שאירועים דומים עשויים להתרחש בתדירות גבוהה יותר מאשר המדווחים בספרות הרפואית (37, 51). חקירה משותפת של כמה מחלקות בריאות של מדינות ארה"ב חשפה 16 מקרים נוספים של AKI הקשורים לשימוש בקנבינואידים סינתטיים (42). מרבית הדיווחים הזמינים על ביופסיה הראו נמק צינורי חריף, אך היו גם שלושה דיווחים על דלקת מפרקים אינטרסטיציאלית חריפה. בגלל האופי הבלתי חוקי של המוצרים בדו"חות מקרים אלה, לא תמיד ניתן לזהות את המרכיבים האחראים לפגיעה בכליות [תשעה מוצרי רחוב שונים זוהו במקרים בהם זה היה זמין (42)], ותפקידם של לא ניתן לכלול מזהמים שאינם קנבינואידים או חומרים נואפים בפתולוגיה הנצפית. כמו כן, לא ברור אם תופעות לוואי דומות יכולות להתרחש גם בשימוש בקנאביס מרפא או פנאי (בניגוד לקנבינואידים סינתטיים). סקירה שיטתית של 31 מחקרים (23 ניסויים אקראיים מבוקרים ו- 8 מחקרים תצפיתיים) שעסקו בשימוש בקנאביס רפואי בממוצע של 2 שבועות, תיארו בעיקר תופעות לוואי לא מטרידות, ללא מקרים של פגיעה חריפה בכליות, ורק מקרה דיווח אחד של המטוריה (59) .


המידע על השפעות השימוש בקנאביס ובקנבינואידים על התפתחות והתקדמות ה- CKD הוא גם מוגבל מאוד. בקבוצת מרכז אחת של 647 מטופלים שרואיינו על שימוש בסמים בלתי חוקיים, אלו שצרכו כל סוג של חומר אסור היו בסיכון גבוה משמעותית לירידה בתפקוד כליות קל במהלך תקופת מעקב של 7 שנים, אך הקשר בין שימוש במריחואנה לכליה. ירידה בתפקוד לא הייתה מובהקת סטטיסטית (אם כי הסיכון היה גבוה באופן סמלי) (58). בניסוי פרוספקטיבי קטן, שימוש במריחואנה רפואית לשליטה בכאב במשך שנה אחת לא הביא לשינויים משמעותיים בקריאטינין בסרום. לבסוף, בקבוצת תצפית של 1,225 מושתלי כליה, שימוש במריחואנה פנאי לא היה קשור לסיכון מוגבר למוות או לתפקוד גרוע יותר של כלי דם בכליה בשנה לאחר ההשתלה (10). אף אחד מהמחקרים הללו לא דיווח על אלבומינוריה, והגודל המצומצם של הקבוצות ומשך המעקב הקצר יחסית, מקשים על קביעת וודאות בהשפעות ארוכות הטווח של קנאביס או קנבינואידים סינתטיים על תפקוד הכליות.


הוראות עתידיות והמלצות מחקר

סביר להניח כי לגירוי של קולטני CB1 ו / או CB2 והפעלת מערכת EC בכליות עשויה להיות השפעה משמעותית על תפקוד הכליות, אשר יכול לכלול השפעות מזיקות ומועילות כאחד. לפיכך, חשוב להבהיר עוד יותר את התפקידים הפיזיולוגיים של קולטנים אלה והליגנדים שלהם במודלים ניסיוניים של מחלת כליה ופיזיולוגיה של הכליות, כמו גם את הנסיבות שבהן גירוים או חסימתם עלולים לגרום לנזק כלייתי או להשפעות מיטיבות. מחקרים על קבוצות גדולות יעלו בראש ובראשונה לבירור ההשפעות של חשיפה לקנאביס וקנבינואידים על תוצאות הכליות, כולל AKI, אירוע CKD, והחמרה או שיפור בהתקדמות CKD מבוסס. בנוסף, מחקרי קוהורט חשובים במיוחד לבחינת השלכות כליות (ואחרות) של חשיפה לקנביס מכיוון שזה לא יהיה מוסרי לערוך ניסויים מבוקרים אקראיים כדי לחקור את ההשפעות הללו. לבסוף, בסופו של דבר יהיה צורך בניסויים מבוקרים אקראיים לבדיקת בטיחותם ויעילותם של תרופות פוטנציאליות שפותחו כדי לשפר את תפקוד הכליות או להקל על נזק לכליות בהתבסס על השפעותיהם על קולטני CB ועל מערכת EC בכליות.


מסקנות

השימוש במוצרי קנביס (וקשורים) לשימוש פנאי ולרפואה נפוץ, והוא עשוי לגדול עוד יותר בעתיד הקרוב. לכן, הבנת ההשלכות של שימוש בקנביס על הכליות ועל הגוף כולו רלוונטית משמעותית מבחינה מדעית, רפואית ובריאותית. אמנם נתונים ניסיוניים מצביעים על כך שקנביס וקנבינואידים עשויים להיות בעלי השפעות חשובות על תפקוד הכליות, אך אין מספיק ראיות ממחקרים קליניים בכדי לקבוע את הסכנות העומדות בפני המשתמשים במוצרים אלה ביחס להתפתחות AKI או CKD. יתר על כן, ייתכן שבנסיבות מסוימות, יישום של מוצרים מסוימים הקשורים לקנביס עשוי אפילו להועיל, ומכאן לספק תחום פוטנציאלי חדש לגילוי סמים לטיפול בצורות שונות של מחלות כליה. מחקר עתידי נחוץ בכדי לספק בהירות נחוצה בתחום חשוב זה ומתפתח באופן דינמי.


מענקים

H. Moradi נתמך בפרס פיתוח קריירה מטעם משרד המחקר והפיתוח של המחלקה לענייני ותיקים 1 IK CX 001043-01A2. F. Park נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות