קנבינואידים וכליות : השפעות על בריאות ומחלות

תַקצִיר:

צריכת קנביס ומוצרים נלווים שונים (קנבינואידים) לשימוש רפואי ופנאי צוברת פופולריות. יתר על כן, שינויים רגולטוריים מטפחים שינוי תרבותי לעבר הליברליזציה הגוברת בשימוש בקנביס, ובכך מגדילים את הסבירות להיחשף למספרים גדולים עוד יותר בעתיד. שני סוגי הקולטנים השונים (CB1 ו- CB2) המופעלים על ידי החומרים הפעילים הפרמקולוגית של הקנביס נמצאים ברקמות רבות, כולל הכליות. מחקרים ניסיוניים מצביעים על כך שלגירוי של קולטנים אלה באמצעות חומרים פרמקולוגיים או הליגנדים המופיעים באופן טבעי עלול להיות השפעה מזיקה ומועילה על הכליות, תלוי בהתפלגות הקולטן, סוג העלבון בכליות או בעיתוי ההפעלה במהלך מצבים חריפים או כרוניים של הכליות. פציעה. עד כה נותר לתאר באופן מלא את המנגנונים שבהם מעורבים קולטני CB1 או CB2 בפתולוגיה של מצבי כליות אלה. יתר על כן, הבנה טובה יותר של ההשפעה של אקסוקנבינואידים ואנדוקנבינואידים על מערכת הכליות עשויה להוביל לפיתוח תרופות חדשות לטיפול במחלות כליה וסיבוכיה. בהתחשב ברלוונטיות הגוברת של בריאות הציבור בחשיפה לקנביס, ברור שיש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר את ההשפעות הפיזיולוגיות והפתופיזיולוגיות השונות של קנביס ואנלוגים קשורים על הכליה. זה יעזור להגביל את ההשפעות המזיקות של חומרים אלה תוך קידום ההשפעה המיטיבה שלהם על תפקוד הכליות בסוגים שונים של מחלות כליה.

קנביס, המכונה גם מריחואנה, הוא מונח מטריה המשמש להכנות המתקבלות מצמחים הנמצאים תחת הסוג קנביס במשפחת הצמחים cannabaceae (60). קנביס ומוצרים שמקורם בו נעשה שימוש נרחב למטרות פנאי ו / או תרופות החל משנת 4000 לפני הספירה. באסיה העתיקה (7 א). הקנבינואיד הראשון, הקנבינול, בודד בשנת 1896 וסונתז עוד יותר בשנת 1940. קנבינואיד מרכזי נוסף, דלתא 9-טטרהידרוקאנבינול (THC), בודד בשנת 1964 בישראל על ידי רפאל מכולם, והביא לאחר מכן לגילוי הקנבינואיד. קולטנים (CB) ומערכת האנדוקנבינואידים (23). נכון לעכשיו, שני קנבינואידים סינתטיים, dronabinol (לוח III) ונבילון (לוח II), מאושרים על ידי ה- FDA לשימוש קליני בחולים (5).

מריחואנה מסווגת כיום כחומר לא חוקי לפי לוח זמנים (מוגדר כתרופה ללא שימוש רפואי אפשרי ופוטנציאל לרעה גבוה) (5). קנביס שימש בארצות הברית במשך מאות שנים כתרופה לטיפול במחלות שונות. עם זאת, בשנת 1937 התקבל חוק מיסוי מריחואנה והחל איסור פדרלי, שהוביל אז להפללת השימוש בו, שהגיע לשיאו בשנות השבעים והשמונים עם מלחמה בסמים והצבת מריחואנה בקטגוריית הסמים המוגבלת ביותר. בשנות התשעים קליפורניה הייתה המדינה הראשונה שאישרה שימוש רפואי במריחואנה לצורך אבחנות נבחרות. לאחר מכן, לגליזציה של מריחואנה הפכה לסוגיה פוליטית, ובשנת 2012, קולורדו וושינגטון היו המדינות הראשונות בארה"ב שהכשירו שימוש פנאי במריחואנה. בשנת 2013 אורוגוואי הפכה למדינה הראשונה להכשיר מריחואנה בפריסה ארצית (7 א). עד 2016, 28 מדינות הכשירו מריחואנה רפואית, ושמונה מדינות וושינגטון הבירה חוקית את השימוש הפנאי בחומר זה בארצות הברית. מסע המריחואנה מאיסור להפללה ובהמשך לדקרימינליזציה / לגליזציה הביא לעלייה בשיעור השימוש בחומר זה.

השימוש בקנביס למטרות בילוי פופולרי; ההערכה היא כי 182.5 מיליון אנשים ברחבי העולם בקבוצת הגיל 15-64 השתמשו בקנביס לפחות פעם אחת בשנת 2014 (56). על בסיס נתוני סמים ופשע של האו"ם, שכיחות השימוש בקנביס הייתה 16.2% בארצות הברית בשנת 2014 (איור 1). על בסיס הסקר הלאומי בנושא שימוש בסמים ובריאות, אחוז האנשים שהשתמשו בקנביס לפחות פעם אחת בשנה הקודמת עלה מ -11% בשנת 2002 ל -13% ב -2014, עם העלייה המודגשת ביותר בקבוצות הגיל 18 –25 ו- 26 ומעלה (7% ו- 44% בהתאמה; איור 2).

איור 1.

שכיחות השימוש בקנביס ברחבי העולם בשנת 2014. שונה ממשרד האו"ם לסמים ופשע, משרד האו"ם לסמים ופשע. http://www.unodc.org/wdr2016/field/1.2.2._Prevalence_cannabis.pdf, 27 במרץ 2017.

איור 2.

אחוז השימוש במריחואנה במהלך 12 החודשים האחרונים בקרב אנשים מעל גיל 12, בסך הכל ובכל קבוצת גיל. שונה מהסקר הלאומי בנושא שימוש בסמים ונתוני בריאות. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/ss/ss6511a1.htm, 27 במרץ 2017.

אף על פי שהקנביס נצרך בעיקר בגלל השפעותיו על מערכת העצבים המרכזית, על ידי הפעלת קולטני CB (CB1 או CB2) בתוך מערכת האנדוקנבינואידים (EC), השימוש בו עשוי להיות בעל תופעות לוואי מועילות ומזיקות גם במערכות איברים רבות אחרות. בנוסף, למרות שהפעלת קולטנים אלה ממלאת תפקיד חיוני בתהליכים פיזיולוגיים רבים, כולל זיכרון, מצב רוח, תחושת כאב, דפוסי שינה, חילוף חומרים באנרגיה ותפקוד חיסוני, ניתן גם לתווך את ההשפעה של קנבינואידים במסלולים שאינם תלויים בקולטני CB שפרטיהם חורגים מתחום מאמר זה. לפיכך, ישנם מספר רב של מצבי מחלה, אשר יכולים להיות יעדים למחקר קנביס, כולל חרדה, קקסקסיה, השמנת יתר, תסמונת מטבולית, טרשת עורקים, דיכאון, נפיחות ובחילה, אפילפסיה, יתר לחץ דם, טרשת נפוצה (במיוחד לעוויתות), וכן דלקת מפרקים שגרונית. יתר על כן, משתמשי קנביס עשויים להיתקל בתופעות לוואי לב וכלי דם, ריאות, שיניים ואחרות הקשורות להפעלת מערכת ה- EC (5, 11, 46, 57, 59). לכן, הבנה מעמיקה של הסיכונים והיתרונות של שימוש בקנביס חיונית להתפתחות עתידית של השימוש בה במסגרת הקלינית.

הכליות הן בין מערכות האיברים שבהן באים לידי ביטוי קולטני CB1 ו- CB2 (34), ומחקרים ניסיוניים מצביעים על כך שלקנביס יכולות להיות השפעות מועילות ומזיקות על תפקוד הכליות (ראו לעיל). עם זאת, יש מחסור במחקרים בבני אדם שבודקים לא רק את ההשפעה של השימוש בקנביס על כליות בריאות, אלא גם על תפקוד הכליות בחולים עם מחלת כליה שקיימת מראש. כתוצאה מהתפשטות הלגליזציה של מריחואנה, צפוי שמספר החולים שנחשפו לקנביס ימשיך לגדול, והדבר הופך את ההבנה להשפעות הבריאותיות הקשורות לשימוש בקנביס, לרבות ההשפעה על תפקוד הכליות ומחלות כליה, חשובה ביותר חֲשִׁיבוּת. יתר על כן, ההשפעות הפיזיולוגיות הכליות שקשורות לקנבינואידים מעלות את האפשרות למקד מערכת זו לפיתוח טיפולים חדשים לטיפול בצורות שונות של מחלת כליות.

קנבינואידים והקולטנים המוכרים שלהם בכליה

בנוסף לאקסוקנבינואידים, מספר ליגנדים אנדוגניים, המכונים אנדוקנבינואידים, התגלו בקלות בדם המחזור (54). האנדוקנבינואידים המאופיינים ביותר הם N-arrachidonoyl ethanolamide, הידוע גם בשם anandamide (AEA), ו- 2-arrachidonoylglycerol (2-AG) (7), אשר התגלו גם בריכוזים משמעותיים ברקמת הכליה. זה נתמך עוד על ידי נוכחות של מכונות סלולריות הדרושות לסינתזה וקטבוליזציה של אנדוקנבינואידים בכליה (25, 50). ניתן לייצר מתווכים שמקורם בשומנים ארכידונואיל על פי דרישה על ידי חילוף החומרים של גליצרופוספוליפידים בקרום התא, ובדרך כלל חושבים שהם פועלים באופן מקומי באופן אוטוקריני או פרקרין על ידי אינטראקציה עם שני סוגי קולטן מובחנים, קנבינואידים מסוג 1 (CB1) ו 2 (CB2) קולטנים (41). יתר על כן, 2-AG ו- AEA יכולים להיות מושפלים במהירות על ידי ליפאז מונואצילגליצרול (MAGL) וחומצה אמינית הידרולז, בהתאמה, ובכך לייצר חומצה ארכידונית.

נכון לעכשיו, יש להבין את התגובה הביולוגית שעוררו אקסוקנבינואידים ואנדוקנבינואידים בכליה באופן מלא בתנאים רגילים ופתולוגיים, בין השאר בגלל הוויסות המורכב של ייצור אנדוקנבינואידים וקטבוליזם (13, 14, 25, 50). בנוסף, ההתפלגות הייחודית ופרופיל הביטוי הזמני של קולטני CB1 ו- CB2 בתוך סוגי תאים שונים בכליה יכולים לייצר תפוקות איתות מגוונות. שני קולטני CB הידועים, סוג 1 וסוג 2 (41), מסווגים כקולטנים המצמידים חלבון G בשל תצורתם הנחשית של שבעת הטרנסממברנה דרך קרום הפלזמה. רבים מתפוקות האיתות הנשלטות על ידי קולטני CB1 ו- CB2 רגישים לרעלן שעלת, המדגים את התלות הפונקציונלית של קולטנים אלה בהפעלת חלבוני G הטרוטרימיים המורכבים מתת יחידות Gαi (13). הקשר של הקולטן CB1 עם יחידת המשנה Gαi יכול לעכב את פעילות האדיניל ציקלאז, להפחית את הפעילות של MAPK, לשלוט ישירות על מצב ההפעלה של ערוצי היונים ולעורר סינתזה של תחמוצת החנקן (14, 27). באופן דומה, קולטני CB2 מקיימים אינטראקציה עם יחידת המשנה של Gαi כדי להשפיע על מעכב על פעילות אדניליל ציקלאז, אך לא היו נתונים המוכיחים השפעה רגולטורית כלשהי על ערוצי הי�